21世紀是(shì)生(shēng)命科(kē)學的(d∞βe)世紀，伴随著(zhe)我國(guó)科(kē)研水(sh♣σ 'uǐ)平的(de)提高(gāo)，國(guó©₹£)內(nèi)生(shēng)物(wù)技(jì)術(sα'hù)産業(yè)的(de)發展也(yě)突飛(fēi€☆™÷)猛進，可(kě)以說(shuō)，中國(guλ₩ó)已經進入了(le)生(shēng)物(wù)醫(yī)學的(σ×de)大(dà)時(shí)代。今天，我們就(jiù)<¶¥以基因治療為(wèi)例子(zǐ)，聊聊這(₽→©εzhè)些(xiē)年(nián)生(shēng♠σ$φ)物(wù)醫(yī)學領域的(de)一(yī)些(x∏✔iē)突破吧(ba)。

基因治療

生(shēng)物(wù)醫(yī)學的(d €πe)這(zhè)兩年(nián)是(shì)基∏"‌因治療的(de)大(dà)年(nián)☆€‍Ω。10月(yuè)12日(rì)，FDA外(wài)部專家(j♥¥iā)小(xiǎo)組一(yī)緻投票(piào★α)表示，遺傳性盲症的(de)基因治療效果超過其風÷∞(fēng)險，Luxturna，這(zhè)種 ∏ε¥由費(fèi)城(chéng)Spark Therapeutics公司研制(©λ® zhì)，旨在治療RPE65基因拷貝數(shùα☆γ)變異引起的(de)疾病的(de)療法，有(yǒ♦∑≥↔u)望于明(míng)年(nián)1月(yuè)12日 Ω♣≤(rì)之前得(de)到(dào)FDA的(de)正式認證。→α如(rú)果Luxturna成功獲批，将成為(wèi)醫(yī)學史上(s‌"×hàng)的(de)一(yī)個(gè)裡(lǐ)程碑事(shì)件(jià₩∞εn)，标志(zhì)著(zhe)基因療法新時(shí)代的(de)來(γ¶lái)臨。

驚喜還(hái)遠(yuǎn)不(bù)止這(zhè)些♥<‌≠(xiē)，Spark公司去(qù)年(nián)公布了(le)另一(yī)項®πα≥研究結果，這(zhè)項由四名病人(rén)參與的(de) ∞α≈，針對(duì)B型血友(yǒu)病的(de)基因療法獲得(¶₽de)了(le)100%的(de)有(yǒu)效的(de)結果，四名病人(​€rén)體(tǐ)內(nèi)的(de)凝血因子(zǐ)IX都δ✔(dōu)恢複到(dào)了(le)平均值30%的(de©™)水(shuǐ)平，足以防止意外(wài)發生(shēng)∏"€時(shí)的(de)失血。今年(nián)11→ ​δ月(yuè)2日(rì)，《新英格蘭醫(yī)學雜(zá±¥)志(zhì)》上(shàng)發布了(le)的≥ (de)另一(yī)項臨床研究結果，這(zhè)項由美(měi)國(gu<™↕ó)兒(ér)童醫(yī)院、AveXis公司、俄亥俄州立大(dà)學★♣♣ 醫(yī)學院合作(zuò)開(kāi)展的(de)試±£÷驗成功延長(cháng)了(le)15名1型脊髓性肌萎縮症（SMA↑¶€±1）患兒(ér)的(de)生(shēng)命。《自(zì)然∏≥》雜(zá)志(zhì)8日(rì)刊發的(de)一(yī)片文(wén¶↕)章(zhāng)記載了(le)德國(guó)一(yī)家(✔♣ ∞jiā)醫(yī)院利用(yòng)基因改造的(de)幹細✘‌₹胞培養的(de)“人(rén)造表皮&r↔♣✔ dquo;，成功換掉了(le)7歲叙利亞男(nán)孩Hassan80%的(d♥↔​÷e)皮膚，将他(tā)從(cóng)緻命的(de)遺傳₽<π≥性疾病，大(dà)疱性表皮松解症（EB）中解救αδ‍₽出來(lái)。

實際上(shàng)，基因治療的(de)想法提出來(lái) π♥到(dào)現(xiàn)在已經有(yǒu)50多€λ(duō)年(nián)了(le)，自(✔​αzì)從(cóng)DNA的(de)雙螺旋結構被發現∞•&‍(xiàn)以後，人(rén)們就(jiù)開(kā'φ≥i)始期待有(yǒu)一(yī)天通(tōng)過引入、改造基因來γ₹↔∞(lái)實現(xiàn)治療遺傳性疾病的(de)夢想。但(dà≥¥n)當初沒想到(dào)的(de)是(shì)，基因療法從(c✘♦₽ óng)開(kāi)始嘗試走到(dào)今天Ω★§的(de)接近(jìn)成功，會(huì)經曆如(rú)此漫σ"¶∑長(cháng)曲折的(de)過程。

基因治療最早的(de)嘗試始于1970年(n<≤ián)，當時(shí)，美(měi)國(guó)醫(‌₹yī)生(shēng)斯坦菲爾德·羅傑®÷✔→斯（Stanfield Rogers）試圖通(tōng)過注射含有(γ'↓yǒu)精氨酸酶的(de)乳頭瘤病毒來(lái' ★)治療一(yī)對(duì)姐(jiě)妹(mè₹§>☆i)的(de)精氨酸血症。首次實驗失敗了(le)，但♦£©(dàn)相(xiàng)比之後的(de)例子(zǐ)，'±此次試驗沒有(yǒu)對(duì)患者造成傷害，已經屬于幸運。

1999年(nián)，在賓夕法尼亞大(dà)學的(de)一(yīΩ )個(gè)基因治療項目中，18歲的(de)美(měi)國<≤σ(guó)男(nán)孩傑西(xī)·格爾辛♥≈格（Jesse Gelsinger）在注射腺病毒載體("✘™‌tǐ)4天後死亡，基因治療也(yě)從(cóng)此進入¶€₽←了(le)一(yī)段最黑(hēi)暗(àn)、最艱難的(de≤≥‌)時(shí)期。之後的(de)研究，在↑<≈≥存在著(zhe)星星點點希望的(de)同時(sh±σí)，也(yě)伴随著(zhe)嚴重免疫反應（導緻格爾辛格死亡的(de)原因€∏φ¥）、緻癌性、無效等負面消息。2003年(↔>∞nián)，中國(guó)曾批準了(le)一(<β≥βyī)個(gè)未經嚴謹臨床試驗的(de)基因治療藥物(✘☆≤wù)上(shàng)市(shì)——一(yī)種腺病₽₽¥毒介導的(de)p53載體(tǐ)。p53是(shì)很(§φ✔αhěn)多(duō)腫瘤中都(dōu)有(yǒu)突變的(>φγde)一(yī)個(gè)重要(yào)的(de)抑癌基因，當∑✔時(shí)人(rén)們滿懷希望，認為(wèi)該基因的(de)引入将有γΩ✘(yǒu)效攻克各種癌症，但(dàn)該産品的(de)臨床使用(♥σyòng)以無效告終，之後也(yě)不(bù)再被人(rén)提起。

基因治療這(zhè)幾十年(nián)，從(cóng)失★₹Ω敗到(dào)失敗，到(dào)現(xiàn)在終于看(kàn)見(j±&iàn)曙光(guāng)，與其它領域技(jì)術(shù)≤ ↔≠的(de)發展有(yǒu)莫大(dà)的(de)關↕↕♥系。正是(shì)其他(tā)領域的(de)進步，如(rú)基因工(gōn$>g)程技(jì)術(shù)、載體(tǐ)技(jì)術(shù)、λ∞≤免疫治療技(jì)術(shù)等方法的(de)發展，為(wèi)基因☆€治療的(de)成功創造了(le)條件(j¶∞™iàn)。Spark、Bluebird等公司的∏§(de)基因療法，也(yě)是(shì)在其開(§¥kāi)發出合适的(de)腺病毒載體(tǐ)之後才₹←有(yǒu)了(le)突破性的(de)成果。‍Ω♠下(xià)面，我們就(jiù)再聊聊這(z✔βhè)幾年(nián)跟基因治療有(yǒu)關的(d←★e)另外(wài)兩項重大(dà)突破。

iPS細胞

2006年(nián)，日(rì)本科(kē) $學家(jiā)Shinya Yamanaka首次發表了(le)iPS≈↓₩細胞（誘導多(duō)能(néng)幹細胞）技(jì)術(shù)，‍✘通(tōng)過向體(tǐ)細胞中導入幾個(gè)基α•因，使體(tǐ)細胞的(de)分(fēn)化(huà)程序發生(shēng)≥↑÷改變，成為(wèi)像胚胎幹細胞一(yī)♠↕₽樣具有(yǒu)分(fēn)化(huà)多(duō)能(néng)性的(♥ de)幹細胞。Yamanaka也(yě)因此獲得(de)了(le)2012年(¥¶™nián)的(de)諾貝爾獎。

iPS細胞的(de)研究為(wèi)生(sδ™→÷hēng)物(wù)醫(yī)學打開(kāi)了♣♥(le)寬闊的(de)領域。有(yǒu)了(le)這(z$±hè)樣廣泛來(lái)源的(de)、與患者免疫匹配的(de)多(duō)能(φ¶β'néng)幹細胞，則分(fēn)化(huà)出特定的(de)細胞或組織，用>♣↔(yòng)于修補損傷的(de)器(qì)官或彌補有(yǒu)缺≠™↑陷的(de)基因型就(jiù)成為(wèi)了(le)可(kě©Ω)實現(xiàn)的(de)夢想。MIT的(φ₽de)Rudolf Jaenisch實驗✔€♦β室首先在小(xiǎo)鼠上(shàng)β≥ ‍進行(xíng)了(le)嘗試，他(tā)們用(yòng)患有(yǒu)±"鐮刀(dāo)型貧血症小(xiǎo)鼠的(de)體(tǐ)細胞培養出iPS細胞ππ×♦，再向iPS細胞導入正常的(de)血紅(✘$₽ hóng)蛋白(bái)基因，然後在體($♠σtǐ)外(wài)分(fēn)化(huà)成造血幹細胞移β 植到(dào)小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)，成功治療€♠♥了(le)小(xiǎo)鼠的(de)鐮刀(dāo)型貧血症。iPS細胞的(d φφ£e)産業(yè)化(huà)應用(yòng)進展比想象中快(kuài✔₽)，今年(nián)3月(yuè)份，來(lái♣&)自(zì)Yamanaka實驗室的(de)，第一(yī)篇iPS細胞論文(w×↔én)的(de)共同第一(yī)作(zuò)者，M↔  ‌asayo Takahashi博士，成功用(yòng)異體<αΩ(tǐ)iPS細胞分(fēn)化(huà)出的(de)視≠Ω(shì)網膜色素上(shàng)皮細胞，為(wèi)一(¶≈yī)位60多(duō)歲的(de)視("≤♦shì)網膜黃(huáng)斑病變患者進行(xíng)了(leαλ÷§)細胞移植。

iPS細胞的(de)思路(lù)也(yě)β>啓發了(le)另一(yī)個(gè)領域&md↓↓ash;—轉分(fēn)化(huà)的(de)嘗試。既然向體(tǐ÷¥<)細胞導入多(duō)能(néng)幹細胞關鍵™ε•的(de)幾個(gè)基因可(kě)以使它們轉變為(wèiλ↑₩•)多(duō)能(néng)幹細胞，那(nà)可↕↔(kě)不(bù)可(kě)以導入特定細胞的(de)↔★✘幾個(gè)關鍵基因，使它們轉分(fēn)化(huà)為(wèi)特定的(d$∑×↔e)細胞呢(ne)？中科(kē)院上(shàn≤≥↔g)海(hǎi)生(shēng)科(kē≠π™ε)院的(de)惠利健實驗室就(jiù)做(zuò)了(le)用(yòng)小♦ ♦(xiǎo)鼠體(tǐ)細胞轉分(fēn)化(huà)出≥λ♠→了(le)類似肝細胞的(de)細胞，他(tā)們把這(zhè)些(xiē)細胞£α∞移植到(dào)肝損傷的(de)小(xiǎo)鼠體(tǐ)₹§內(nèi)，顯著得(de)延長(cháng)了(le)小(≈‍xiǎo)鼠的(de)壽命。如(rú)今，惠利健實驗室的(d©γe)生(shēng)物(wù)人(rén)工(ε✘∞gōng)肝已開(kāi)始走向臨床。2016年(nián)>★↔，在南(nán)京鼓樓醫(yī)院，一(yī)位接受生(shēng)物(wù→>↓)人(rén)工(gōng)肝移植的(de)患者，在治療後各項肝功能±••(néng)指标回複良好(hǎo)，罕見(jiàn)地(dì)表示&ldquo ₹₽;想下(xià)床走一(yī)走”。

基因編輯技(jì)術(shù)

2013年(nián)，另一(yī)項諾獎級的(de)技(jì)αα術(shù)，CRISPR/Cas技(jì)術(shù)被成功用(yòng)于人(rén)類細胞的(de)基因編 •β輯。這(zhè)項高(gāo)效、快(kuài)速的(d↕↓↑λe)基因編輯技(jì)術(shù)被廣泛用(y≥≤òng)于各類細胞（iPS細胞、生(shēng)殖細胞、體(tǐ)細胞）的(de)基因編輯，展®☆現(xiàn)出了(le)巨大(dà)的(de)前景。CRISPR技(jì)術(shù)大(dà)大(dà)增加了(÷∏€le)利用(yòng)分(fēn)化(hu ♥ "à)和(hé)轉分(fēn)化(huà)的(de)細胞進行(xí₩∑Ωng)基因治療的(de)可(kě)行(x≠‌φíng)性，也(yě)使得(de)利用(yòng)對(du₽×ì)生(shēng)殖細胞的(de)基因編輯來(lái)治療遺傳病成¥&↑→為(wèi)可(kě)能(néng)。今年(nián)2月(yuè)14日(rì)，美(měi)國(guó)科(kē)學院公布一(yī÷↑β±)份報(bào)告：Human Genome Editing: Scie♣✔φ​nce, Ethics, and Governa"β±≈nce，表露出對(duì)生(shēng)殖細胞基因編輯的(de)支持（僅§>™→限于嚴重的(de)遺傳疾病，并進行(xíng €←)嚴密的(de)監管），這(zhè)預示著(zhe)對(duì)♥±ε人(rén)類生(shēng)殖細胞基因編輯的(de)討(tǎ★Ωo)論已經不(bù)是(shì)允不(bù)允許，而是(shì↓$÷)應該如(rú)何進行(xíng)和(hé)監管的(de)問(↔§¶∏wèn)題了(le)。

CRISPR技(jì)術(shù)的(de)出現(xiàn)也(yě)使得(d§↓ βe)另一(yī)項出現(xiàn)了(le)很(hěn)多(duō)年(n§ ≠ián)的(de)技(jì)術(shù)展現(xià₽✔n)出強大(dà)的(de)生(shēng)機(jī)，這(zhè)就(​★πjiù)是(shì)嵌合抗原受體(tǐ)T細胞（CAR-T）免疫療法技(jì)術(shù)。CAR-T技(jì)術(shù)使用(yòng)經基因改造的(de)能(×±>γnéng)識别腫瘤細胞表面特異性抗原的(de)T細胞來(lái)清除病人(rén)體(tǐ)內(nèi)的(de)腫瘤‍®細胞，已經在血液瘤和(hé)個(gè)别實體(tǐ)瘤"€₽的(de)治療中展現(xiàn)出巨大(dà)♦¶的(de)潛力。這(zhè)次與以往不(bù)同的(de)是(shì)，伴随著(zhe)科(kα✘↔'ē)研水(shuǐ)平的(de)提高(gāo)，我國(₹♦σ→guó)在CAR-T治療領域的(de)研究也("βyě)在迅速崛起，國(guó)內(nèi)多(←→→δduō)家(jiā)公司的(de)CAR-T療法在臨床效果上(✘≠shàng)已經不(bù)輸國(guó)外(wài)巨頭。

十幾年(nián)前，因為(wèi)高(gāo)$&φ校(xiào)招生(shēng)宣傳的(de)一(yī)δ→β句話(huà)，無數(shù)學子(zǐ)湧入↑‌了(le)大(dà)學的(de)生(sh‌‍δ​ēng)物(wù)學專業(yè)。之後，又(yòu)因為(wèi)相(xiàα♣ng)關産業(yè)還(hái)沒有(yǒu)形成規模，≥≥ 就(jiù)業(yè)困難而直呼上(shàng)當♦ €。但(dàn)當時(shí)一(yī)批有('♥yǒu)志(zhì)氣、有(yǒu)魄力的(de)人(rén)早已投身(shēδ£n)其中，開(kāi)啓了(le)生(shēng)物(w>↔♣€ù)醫(yī)學的(de)大(dà)時(shí)代。回頭來(l​>ái)看(kàn)，當初市(shì)場(chπ♥ǎng)一(yī)片空(kōng)白(bái)，大(dà)家(jiā)猶←±★豫不(bù)決的(de)時(shí)期正是(shì)搶占先機(jī)最好(€¥¶hǎo)的(de)時(shí)期。這(zhè)讓我想起目前關于中國(guó¶λ)崛起的(de)争論，其實中國(guó)能(néng)否崛起不(b‌∞ù)是(shì)一(yī)個(gè)争論的(de)問(wènφα★)題，而是(shì)一(yī)個(gè)實踐的(de)問(wèn)題 ♠ ，它取決于你(nǐ)我是(shì)否，以Ω♥≥及如(rú)何參與其中的(de)努力。請(qǐβ₹∞ng)問(wèn)你(nǐ)準備好(hǎo)了(lφ®↓✘e)嗎(ma)？

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