21世紀是(shì)生(shēng)命科(kē"§↓β)學的(de)世紀，伴随著(zhe)我國(guó)科(kē)研水γ™(shuǐ)平的(de)提高(gāo)，↕$國(guó)內(nèi)生(shēng)物(wù)技(jì)術(shù)産∏✔≈業(yè)的(de)發展也(yě)突飛(fēi)猛進，可(kě)以說(sh‍​uō)，中國(guó)已經進入了(le)生(shēng)物(wù)醫¥β(yī)學的(de)大(dà)時(shí)代。今天，我們σ>♣&就(jiù)以基因治療為(wèi)例子(zǐ±♦<)，聊聊這(zhè)些(xiē)年(nián)生(₩•shēng)物(wù)醫(yī)學領域的(de)一(yī≥±↓)些(xiē)突破吧(ba)。

基因治療

生(shēng)物(wù)醫(yī)學的(de)這€<α(zhè)兩年(nián)是(shì)基因治療的(de)大(dà)∏¥<$年(nián)。10月(yuè)12日(±☆rì)，FDA外(wài)部專家(jiā)&∑小(xiǎo)組一(yī)緻投票(piào)表示，遺傳性盲症的(de)基因≥∞→治療效果超過其風(fēng)險，Luxturna，這(♠σεzhè)種由費(fèi)城(chéng)Spa↕↑★₩rk Therapeutics公司研制(zhì☆$₽≥)，旨在治療RPE65基因拷貝數(shù)變異引起的(de)疾病的(de)&♠™療法，有(yǒu)望于明(míng)年(nián≤₩÷±)1月(yuè)12日(rì)之前得(de©δ)到(dào)FDA的(de)正式認證。如↔ δ"(rú)果Luxturna成功獲批，将成為(wèi)醫(yī)學史上(s¥→hàng)的(de)一(yī)個(gè)裡(lǐ)程碑<β事(shì)件(jiàn)，标志(zhì)著(zhe)α§基因療法新時(shí)代的(de)來(lái)臨。

驚喜還(hái)遠(yuǎn)不(bù)止這(zhè)些(xi∞↔ ​ē)，Spark公司去(qù)年(nián)公£α布了(le)另一(yī)項研究結果，這(zhè)項×σ↓由四名病人(rén)參與的(de)，針對(d​©↔≠uì)B型血友(yǒu)病的(de)基因↔€ε療法獲得(de)了(le)100%的(de)有(yǒu)效的(de)結果，四名π<€β病人(rén)體(tǐ)內(nèi)的(de)凝血因子(zǐ)IX都(dōu≈Ω≤")恢複到(dào)了(le)平均值30%的(de)水(s∞δ×÷huǐ)平，足以防止意外(wài)發生(s☆×₹∏hēng)時(shí)的(de)失血。今年(nián)→≠✔∞11月(yuè)2日(rì)，《新英格蘭醫(yī)學雜(€÷‌≠zá)志(zhì)》上(shàng)發布了(le)的(de)£≥另一(yī)項臨床研究結果，這(zhè)項由美(měi)國(guó€λ→)兒(ér)童醫(yī)院、AveXis公司、俄亥俄州立大(dà)學醫(yī™™β∏)學院合作(zuò)開(kāi)展的(d€φ≤e)試驗成功延長(cháng)了(le)15名1型脊↓÷髓性肌萎縮症（SMA1）患兒(ér)的(d♥♠×e)生(shēng)命。《自(zì)然》雜(zá)志(zhì)8♣↔"​日(rì)刊發的(de)一(yī)片文(wé∞$n)章(zhāng)記載了(le)德國(guó)一(←♣yī)家(jiā)醫(yī)院利用(yòng)基因改造的≈£(de)幹細胞培養的(de)“人₩‌♦↑(rén)造表皮”，成功換掉了(le)7歲叙利亞男(nán‍↔)孩Hassan80%的(de)皮膚，将他(tā)從(cóng)緻命的(de ↑₹)遺傳性疾病，大(dà)疱性表皮松解症（EB）中解救 ✔×"出來(lái)。

實際上(shàng)，基因治療的(de)想法提出來(lái<<≤₩)到(dào)現(xiàn)在已經有(yǒu)50多(duō)年(n ₽ián)了(le)，自(zì)從(cóng)DNA的(de)雙φ♥螺旋結構被發現(xiàn)以後，人(rénβ€✘)們就(jiù)開(kāi)始期待有(yǒu)一(yī)天通(tōng)過ו®"引入、改造基因來(lái)實現(xiàn)治療遺傳性疾病的(de)​♥ •夢想。但(dàn)當初沒想到(dào)的↔≤(de)是(shì)，基因療法從(cóng)開(kāi)始♣®嘗試走到(dào)今天的(de)接近(jìn)成功，會<×≈(huì)經曆如(rú)此漫長(cháng)曲折的(de)過程。

基因治療最早的(de)嘗試始于1970年(n₩‍↑≈ián)，當時(shí)，美(měi)國(guó)醫(yī)¶≈♦生(shēng)斯坦菲爾德·羅傑斯（Stanfield♣σ↓× Rogers）試圖通(tōng)過注射含有(yǒ ≥u)精氨酸酶的(de)乳頭瘤病毒來(lái)治療一(yī)對(duì)÷∏姐(jiě)妹(mèi)的(de)精氨酸血 ≠×♣症。首次實驗失敗了(le)，但(dàn)​☆✘¥相(xiàng)比之後的(de)例子(zǐ)，此次試驗沒有(yǒu)對(duìα↑≠)患者造成傷害，已經屬于幸運。

1999年(nián)，在賓夕法尼亞大(dà)β£♦學的(de)一(yī)個(gè)基因治療項目中，1♦γ₽​8歲的(de)美(měi)國(guó)男(nán)孩↑♠↕傑西(xī)·格爾辛格（Jesse Gelsi€'β∞nger）在注射腺病毒載體(tǐ)4天後死亡，基因治療也(yě)從(cóng)↓>此進入了(le)一(yī)段最黑(hēi)暗(àn)、最艱難的(de)時(s÷☆hí)期。之後的(de)研究，在存在著(zhe)星星"↔♦點點希望的(de)同時(shí)，也(yě)伴随著(zhe)嚴重免疫反應（導βε☆δ緻格爾辛格死亡的(de)原因）、緻癌性、無效等負面消息。2←±003年(nián)，中國(guó)曾批準了(le)一(yī)個(gè)未經​₩‌嚴謹臨床試驗的(de)基因治療藥物(wù)上(shàng)市(shì)&‌₩₽→mdash;—一(yī)種腺病毒介導的(de)pα♣£53載體(tǐ)。p53是(shì)很(hěn)多(duσ©↓ō)腫瘤中都(dōu)有(yǒu)突變的(de)↓&φσ一(yī)個(gè)重要(yào)的(de)抑癌基因，當時(shí)人(rén€​€)們滿懷希望，認為(wèi)該基因的(de)引入将有(β÷↔yǒu)效攻克各種癌症，但(dàn)該産品的(de)臨床使用(yòng)以無®£效告終，之後也(yě)不(bù)再被人(rén)提起 £₽ 。

基因治療這(zhè)幾十年(nián)，從(cóng)失敗到(dào)失$☆₹敗，到(dào)現(xiàn)在終于看(kàn)見(jiànα✘→₩)曙光(guāng)，與其它領域技(jì)術(shù)的(♦✔"§de)發展有(yǒu)莫大(dà)的(de)關系。<♦正是(shì)其他(tā)領域的(de)進步，如(rú)基≤¥ββ因工(gōng)程技(jì)術(shù)、載體(tǐ±‍∏)技(jì)術(shù)、免疫治療技(jì)術(shù)等方法的•✔&¥(de)發展，為(wèi)基因治療的(de)成功創造了(le)條件(jiàn)Ω&∑"。Spark、Bluebird等公司的(de)基因療法，也(™₹×→yě)是(shì)在其開(kāi)發出合适的​•(de)腺病毒載體(tǐ)之後才有(yǒΩπu)了(le)突破性的(de)成果。下(xià)面，我們就(jλ×™÷iù)再聊聊這(zhè)幾年(nián)跟基因治療有σ π&(yǒu)關的(de)另外(wài)兩項€‍¶♥重大(dà)突破。

iPS細胞

2006年(nián)，日(rì)本科(kē)學家(jiā)Sh¥✘♣inya Yamanaka首次發表了(le)iPS細€÷胞（誘導多(duō)能(néng)幹細胞）技(jì)術(shù)，通(& ε‍tōng)過向體(tǐ)細胞中導入幾個(g✘®βè)基因，使體(tǐ)細胞的(de)分(fēn)化(huà)程序發生♠∑±∑(shēng)改變，成為(wèi)像胚胎幹細胞一(y♥&"₹ī)樣具有(yǒu)分(fēn)化(huà)多(♠'×∞duō)能(néng)性的(de)幹細胞。Ya™÷manaka也(yě)因此獲得(de)了(le)201♣&φ2年(nián)的(de)諾貝爾獎。

iPS細胞的(de)研究為(wèi)生(sδ'hēng)物(wù)醫(yī)學打開(kāi)了(le)寬闊的(de)領‍ε↓ε域。有(yǒu)了(le)這(zhè)樣廣泛來(lái)源<÷£的(de)、與患者免疫匹配的(de)多(duō)能(nén≠λ₽σg)幹細胞，則分(fēn)化(huà)出特定的Ωβ♥(de)細胞或組織，用(yòng)于修補損傷的(de)器(qì≈≤)官或彌補有(yǒu)缺陷的(de)基因型就(jiù)成為(wèγ​↕i)了(le)可(kě)實現(xiàn)的(de)夢想。MIT的(de♥∑)Rudolf Jaenisch實驗室首先在小(x¶±↔iǎo)鼠上(shàng)進行(xíng)了®↔®☆(le)嘗試，他(tā)們用(yòng)患有(yǒu)鐮刀(dāo) ± 型貧血症小(xiǎo)鼠的(de)體(tǐ)細胞培養出iPS細胞，再向iP✘£ΩS細胞導入正常的(de)血紅(hóng)蛋白(bái​§)基因，然後在體(tǐ)外(wài)分(fēn↓δ)化(huà)成造血幹細胞移植到(dào)小(xiǎo)鼠體(tǐ)內 β★(nèi)，成功治療了(le)小(xiǎo)鼠的(de)鐮↔ε♣δ刀(dāo)型貧血症。iPS細胞的(de)産業(yè)化(huà)應用(yò★™∏λng)進展比想象中快(kuài)，今年(ni$"án)3月(yuè)份，來(lái)自(zì)Yamanaka實驗室的(£→de)，第一(yī)篇iPS細胞論文(wén)的(de)共同第一(y÷★‌≤ī)作(zuò)者，Masayo Taka£✘hashi博士，成功用(yòng)異體(tǐ)iPS細胞分(&∑β≥fēn)化(huà)出的(de)視(shì)網膜色素上(sh→§àng)皮細胞，為(wèi)一(yī)位60多(duō)±★↔£歲的(de)視(shì)網膜黃(huán€α♠₩g)斑病變患者進行(xíng)了(le)細胞移植。

iPS細胞的(de)思路(lù)也(yě)啓∞₽發了(le)另一(yī)個(gè)領域——轉分×↓λ(fēn)化(huà)的(de)嘗試。既然向體(tǐ)細胞→Ω導入多(duō)能(néng)幹細胞關鍵的(de)幾個(gè)基因可(≤λ≈kě)以使它們轉變為(wèi)多(duō)能(néng)幹細胞，那( •βnà)可(kě)不(bù)可(kě)以導入特定細胞的(de) ♠≈幾個(gè)關鍵基因，使它們轉分(fēn)化(hu↔♣®★à)為(wèi)特定的(de)細胞呢(ne)？中科(kē)院上(shàng)¶®λ海(hǎi)生(shēng)科(kē)院的(de)惠利健實驗室就≠↓(jiù)做(zuò)了(le)用(yòng)小(xiǎo)‌π∏鼠體(tǐ)細胞轉分(fēn)化(huà)出了(le)類∞ 似肝細胞的(de)細胞，他(tā)們把這(zhè∏☆÷<)些(xiē)細胞移植到(dào)肝損傷的(de)小(xiǎo)鼠體(tǐ≥♣£)內(nèi)，顯著得(de)延長(cháng)了(le)小(xiǎo)鼠的('≈♠Ωde)壽命。如(rú)今，惠利健實驗室的(de)↔β®生(shēng)物(wù)人(rén)工(gōng)肝已≥ ®​開(kāi)始走向臨床。2016年(nián)，在南(n'&​án)京鼓樓醫(yī)院，一(yī)位接受生(shēng)‌$♦✘物(wù)人(rén)工(gōng)肝移植的‍©(de)患者，在治療後各項肝功能(néng)指标↔↕回複良好(hǎo)，罕見(jiàn)地(dì)表示&Ωγ ♠ldquo;想下(xià)床走一(yī)走”。

基因編輯技(jì)術(shù)

2013年(nián)，另一(yī)項諾獎Ω₹​級的(de)技(jì)術(shù)，CRISPR/Cas技(jì)術(shù)被成功用(yòng)✔¥于人(rén)類細胞的(de)基因編輯。這(zhè)項高(gāo)效$ ↑、快(kuài)速的(de)基因編輯技(jì)術(shù)被廣泛用(yòn ₩g)于各類細胞（iPS細胞、生(shēng)殖細胞、體(tǐ)細胞）的✔≥ε(de)基因編輯，展現(xiàn)出了(le)巨大(dà)→✔'的(de)前景。CRISPR技(jì)術(shù)大(dà)大(dà)增加了(le)利用(yò÷←↑ ng)分(fēn)化(huà)和(hé)轉分(fēn)化(huà)☆€的(de)細胞進行(xíng)基因治療的(de)可(kě)行(xíng€&∏ )性，也(yě)使得(de)利用(yòng)對(duì)生(shēng)殖γ≠""細胞的(de)基因編輯來(lái)治療遺傳病成≤γ為(wèi)可(kě)能(néng)。今年(≤∞nián)2月(yuè)14日(rì)，美(měi)國(guó)科(kē)學院公布一(yī)​α份報(bào)告：Human Genome Editing: Science, ©✔σ Ethics, and Governance，表露出對(duì)生(shēδ✔ng)殖細胞基因編輯的(de)支持（僅限于嚴重的(d♦¥✘♠e)遺傳疾病，并進行(xíng)嚴密的(de)監管），這(zh ©✘©è)預示著(zhe)對(duì)人(rén)類生(shēng₹$≥∏)殖細胞基因編輯的(de)討(tǎo)論已經不(bù)是(shì)允不(bù)​"←允許，而是(shì)應該如(rú)何進行(xíγσ♥$ng)和(hé)監管的(de)問(wèn)題了(le)。≥£ 

CRISPR技(jì)術(shù)的(de)出現(xiàn)也(yě)使得(de)★÷另一(yī)項出現(xiàn)了(le)很(hěn)多(↑♠duō)年(nián)的(de)技(jì)術(✘ ≥βshù)展現(xiàn)出強大(dà)的(de)生(shēng¥ )機(jī)，這(zhè)就(jiù)是(shì)嵌合抗​§π原受體(tǐ)T細胞（CAR-T）免疫療法技(jì)術(shù)。CAR-T技(jì)術(shù)使用(yòng)經基因改造的(de)能β‍≤(néng)識别腫瘤細胞表面特異性抗原的(de)T細胞來(lái)清除病人(rén)體(tǐ)內(nèi)的(de∞‌)腫瘤細胞，已經在血液瘤和(hé)個(gè)别實體(tǐ)瘤的(×₹de)治療中展現(xiàn)出巨大(dà)的(de)潛力。這(zhè)次與以往不(bù)同的(de)是(shì)，伴随​δ著(zhe)科(kē)研水(shuǐ)平的($♥de)提高(gāo)，我國(guó)在CAR-T治療領域的(de↑ $$)研究也(yě)在迅速崛起，國(guó)內(nèi) ™↑多(duō)家(jiā)公司的(de)CAR-T療法在臨★<床效果上(shàng)已經不(bù)輸國(g↕ uó)外(wài)巨頭。

十幾年(nián)前，因為(wèi)高(g§α±γāo)校(xiào)招生(shēng)宣傳的(de)一(yī)句£→↕‌話(huà)，無數(shù)學子(zǐ)↓←♠©湧入了(le)大(dà)學的(de)生(shēng ✔₹♦)物(wù)學專業(yè)。之後，又(yòu)因為(wèi)相(xiànα↑​™g)關産業(yè)還(hái)沒有(yǒu)形成規模，就(&↓✔jiù)業(yè)困難而直呼上(shàng)當。但(dàn)當時(♠ε∑αshí)一(yī)批有(yǒu)志(zhì)氣、有(yǒu→×)魄力的(de)人(rén)早已投身(shēn)其中₽​±，開(kāi)啓了(le)生(shēng)物(₹₩wù)醫(yī)學的(de)大(dà)時(shí)代。回←§頭來(lái)看(kàn)，當初市(shì)場(chǎng)一(yī)片空>♥∑(kōng)白(bái)，大(dà)家(jiā)​‌猶豫不(bù)決的(de)時(shí)期正是(shì)♦φ&€搶占先機(jī)最好(hǎo)的(de)時(shí)期。這(zhè)ελ讓我想起目前關于中國(guó)崛起的(de)争論，其實中國(guó)能÷≥‌(néng)否崛起不(bù)是(shì)一(yī)個(♣€>←gè)争論的(de)問(wèn)題，而是(shì"→")一(yī)個(gè)實踐的(de)問(wèn)題β★Ω，它取決于你(nǐ)我是(shì)否，以及如(rú)何參與><其中的(de)努力。請(qǐng)問(wèn)你(nǐ)準備∏•好(hǎo)了(le)嗎(ma)？

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