生(shēng)物(wù)醫(yī)藥是(shì)目 $€♣前國(guó)內(nèi)外(wài)發展最為(wèi)迅速的(de)λ‍研究領域之一(yī)，新的(de)技(jì)術(shù)新的(de$₩ )研究成果層出不(bù)窮，而且呈現(x☆<iàn)交叉化(huà)發展的(de)趨勢。為(wèi)了(le)幫助≥∞‍沒有(yǒu)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥背景的↓<™(de)投資人(rén)更好(hǎo)的(de)理(l Ω♣ǐ)解相(xiàng)關産業(yè)，本系列小(xiǎo)文(wén)将從(↑ cóng)學科(kē)知(zhī)識到(dào)市(shì♥'‌)場(chǎng)情況等進行(xíng)簡要(yào)叙述，旨在繪制(zεαhì)一(yī)張“生(shēng)物(≥‍wù)醫(yī)藥全景圖”。此處，将從(× λcóng)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥系列——抗體(tǐ)專題講起，本文(wén)是(shì)抗體(tǐ)專題的(de‌β✘±)第一(yī)部分(fēn)，主要(yào)對(duì)抗體(tǐ)藥ε¥÷物(wù)基本情況進行(xíng)概述并介紹雜(zá)交瘤和(hé)單抗相(x♥÷×iàng)關內(nèi)容。

抗體(tǐ)藥物(wù)是(shì)現(xiàn)代生(shēβ®ng)物(wù)醫(yī)藥産業(yè)的(de)主力軍，其優勢是(¥β←"shì)特異性高(gāo)，副作(zuò)用(₽δ¶φyòng)小(xiǎo)，是(shì)生(shēng)物(wù)醫∏‍ (yī)藥産業(yè)增長(cháng)最快("α&¥kuài)的(de)細分(fēn)領域。2016年(nián)全球抗體(tǐ)藥物(wù)銷✘★售總額超1000億美(měi)元，占全球生(shēng)物(wù)藥物(wù)Ω™§市(shì)場(chǎng)的(de)50%，2006-2016年(nián)CAGR達16.91%，顯著高(gāo)于全球醫(yī)藥行(xíng)業δ∞(yè)約5%的(de)增速。對(duì)于這(zhè)樣一(yī)個(gè£↓₩)發展迅速且巨大(dà)的(de)市(shì)場(chǎng)，我≈₩≠們有(yǒu)必要(yào)先了(le)解清楚抗體(tǐ)到(dào☆λ)底是(shì)指什(shén)麽？抗體(tǐ σ‌)是(shì)指機(jī)體(tǐ)的(de)免疫系統在 ✘抗原刺激下(xià)，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分(fēn)化(huδ∞•à)成的(de)漿細胞所産生(shēng)的(de)、&β" 可(kě)與相(xiàng)應抗原發生(shē×±δ÷ng)特異性結合的(de)免疫球蛋白(bái)（immunoglobulin，Ig），而每一(yī)個(gè)B細胞隻能(néng)生(shēng)産一(yī)種抗體(♣☆​±tǐ)，其分(fēn)子(zǐ)量約為(wèi)15萬~90萬Da。抗體(tǐ)主要(yào)分(fēn)布♠ ®在機(jī)體(tǐ)的(de)血清中，也(yě)分(fēn)布于組織液及外( γwài)分(fēn)泌液中，是(shì)重要(yào)的(de)疾病防禦物( £✔wù)質。

早在1個(gè)世紀以前，醫(yī)學家(jiā¶¥'€)們就(jiù)提出了(le)基于抗體(tǐ)的(de)疾病治療，即血清治±≈療（serumtherapy）。這(zhè)些(xiē)來(lái)自(zì)于動物(wù)的($π©₹de)多(duō)價抗血清是(shì)第一(₹↕↑yī)代抗體(tǐ)，雖然具有(yǒu)φ≈‌一(yī)定療效，但(dàn)由于異源性蛋白(bái)能(néng)引₩γ&起較強的(de)人(rén)體(tǐ)免疫反應的(de)副作(zu&<&ò)用(yòng)限制(zhì)了(le)其應用(yòng)。1975年(nián)，随著(zhe)利用(yòn↕≈g)雜(zá)交瘤技(jì)術(shù)制(zhì)備單克隆抗體(♦ ©tǐ)的(de)研究被提出，治療性抗體(tǐ)有(yǒ≠∑u)了(le)重大(dà)突破，這(zhè)便是(s₩ hì)第二代抗體(tǐ)。由于當時(shí) φ∑×所采用(yòng)的(de)單抗均為(wèi)鼠源性抗體(tǐ)，在人(rΩΩén)體(tǐ)內(nèi)反複應用(yò$λng)之後會(huì)引起人(rén)抗鼠σ₽₹抗體(tǐ)（human anti-mouse antib¶Ω ody，HAMA）反應，從(cóng)而降低(dī)療效，甚至可(kě)以引起過敏反應，這(↔₽zhè)使得(de)抗體(tǐ)藥物(w✘¶γ≠ù)在臨床上(shàng)未取得(de)巨大(dà)成功。20世紀90年(nián)代前後，随著(zhe)分(fēn)子(zǐ)生(shēng☆♥ε)物(wù)技(jì)術(shù)的(de)發展，抗體(tǐ)工©δ(gōng)程技(jì)術(shù)的(de)進步，逐漸發展了(le)嵌合抗₹©λ↕體(tǐ)、人(rén)源化(huà)抗體(tǐ)和(£"∏hé)全人(rén)源抗體(tǐ)等新一(yī ↔ ≥)代抗體(tǐ)，抗體(tǐ)産業(yè)開(kāi)始蓬勃發展，具有(y↓¥✘σǒu)廣闊的(de)市(shì)場(chǎng)≈↓☆​前景。

根據抗體(tǐ)結構的(de)不(bù)同，抗體(tǐ)藥物(wù)又σ₽(yòu)可(kě)以分(fēn)為(wèi)裸抗體(tǐ)、抗體(↓↕©tǐ)片段、抗體(tǐ)偶聯物(wù)（ADC）、抗體(tǐ)融合蛋白(bái)4種類型。目前通(tōng)過對(duì)抗體(tǐ)結構的 §(de)改造，已發展出納米單抗（Nanobody）、雙特異性抗體(tǐ)（BsAb）等新型抗體(tǐ)。

目前臨床上(shàng)的(de)治療性抗體(t₽>"ǐ)多(duō)為(wèi)單克隆抗體(tǐ)‍<×（由一(yī)種抗原決定簇刺激機(jī)體(tǐ)，‍÷£‍由一(yī)個(gè)B淋巴細胞（單克隆細胞）接受該抗原所産生(shēng)的(de)π×$×抗體(tǐ)）。單抗藥物(wù)憑借其高(gāo)靶向性可(kě)直♥≤達病變細胞，具有(yǒu)減少(shǎo)正常細胞受損↔≤ 、減少(shǎo)副作(zuò)用(yòn₹&α≠g)的(de)獨特優勢，廣泛應用(yòng)于診斷試劑、醫π×(yī)學科(kē)研和(hé)臨床治療等場(chǎng)景。單抗可(kě  δ)以通(tōng)過淋巴細胞雜(zá)交瘤技(jì)術(shù)大(dàΩ™¶₹)量生(shēng)産獲得(de)。B細胞是(shì)來(lái)源于骨髓的(de€γ σ)多(duō)能(néng)幹細胞。在骨髓發育成熟的(de)B細胞通(tōng)過外(wài)周血遷出骨髓，進人(rén)脾髒和(hδ ←♦é)淋巴結，經抗原緻敏後，會(huì)增殖分(fē↓™≥♦n)化(huà)為(wèi)可(kě)合成和(hé)分(fēn)泌抗體(tǐ)✘÷©的(de)漿細胞，從(cóng)而發揮其體(tǐ≈≈∞£)液免疫的(de)功能(néng)。雜(zá)交瘤細胞是(shì)指體(© tǐ)細胞同其親本瘤細胞融合而成的(de)γ​≈雜(zá)交細胞。雜(zá)交瘤細胞一(yī)方面具有(yǒu)瘤細胞迅速®δ≈<無限制(zhì)繁殖的(de)特性，另一(yī←©÷>)方面又(yòu)承襲了(le)免疫B細胞合成和(hé)分(fēn)泌抗體(tǐ)的(de)功能(néng)"Ω↑♥。經過連續兩次以上(shàng)的(de)單• ×細胞培養（又(yòu)稱克隆化(huà)）獲得(de)穩定的(de)單克隆雜≈γ(zá)交瘤細胞株後，即可(kě)用(yòng)★✔<體(tǐ)外(wài)培養或動物(wù)接$™種等方法生(shēng)産大(dà)量的(de)單抗。

    抗體(tǐ)具σ✘有(yǒu)重要(yào)而複雜(zá)的(de)生(€♣shēng)理(lǐ)功能(néng)，是(sh≥♦ì)維持機(jī)體(tǐ)內(nèi)環境穩定的(de)主‍¥要(yào)分(fēn)子(zǐ)。抗體(tǐ)的(de)✘$∞結構可(kě)分(fēn)為(wèi)可(kě)變區(qū)（V）和(hé)恒定區(qū)（C）兩部分(fēn)，V區(qū)內(nèi)有(yǒu)一(yī)個σ∑₩☆(gè)高(gāo)變區(qū)，是(shì)特異性結合相(xiàng)應★$≥抗原的(de)片段（Fab）。圖表三中畫(huà)圈圈的(de)部分(λ   fēn)是(shì)功能(néng)區(qū)，功能(néng)區(qū)∏↔↑→是(shì)由Ig的(de)肽鏈折疊而成的(de)球狀結構。抗體(tǐ)能₽β(néng)實現(xiàn)1）中和(hé)作(zuò)用(yòng)防止抗原的(de)有™₽(yǒu)害影(yǐng)響；2）活化(huà)補體(tǐ)，中和(hé)≥₹<多(duō)種毒素；3）激活巨噬細胞對(duì)有(yǒu)害抗原的(de)吞食；4）啓動抗體(tǐ)依賴性細胞（NK及中性粒細胞）介導的(de)細胞毒性作(zuò)用(yò¶✔δ∏ng)，破壞有(yǒu)害細胞和(hé)物(w♠♥ù)質；5）介導超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和(hé)抑制(zhì)IgG介導的(de)免疫應答(dá)等等功能(néng)。

單抗藥物(wù)技(jì)術(shù)壁壘高(gāo)，準入門(mén)≠"¶檻高(gāo)，要(yào)保證藥物(wù)的 ↑(de)安全性、有(yǒu)效性，必須具備專業(yè)的(de)團隊↕→φ✔、掌握關鍵生(shēng)産技(jì)術(shù)（如(rú)抗體(tǐ)人(£λε∏rén)源化(huà)以及大(dà)規模發酵技(jì)術(shù)）、建立起質λ¶量控制(zhì)系統，生(shēng)産企業(yè)相(xiàng)對(duì>✘)集中。從(cóng)研發上(shàng)來(lái)說α® δ(shuō)，技(jì)術(shù)壁壘主要(yào)在于：靶點确定、抗φ♦↕≠體(tǐ)分(fēn)子(zǐ)結構設計(jì)（大(≠§‌dà)規模拟計(jì)算(suàn)）；制(zhì)備、篩→≤λ選雜(zá)交瘤細胞；工(gōng)程細胞系構建（生(shēng)Ω₹長(cháng)能(néng)力強、表達水(shuǐ)平高(gāo)、遺傳α★穩定）；抗體(tǐ)人(rén)源化(huà) € ε（噬菌體(tǐ)展示技(jì)術(shù)，₹©<轉基因技(jì)術(shù)）等。從(c£®‍ óng)生(shēng)産上(shàng)來(lái)說(↓Ω≠←shuō)，高(gāo)産出率（>5g/L）；細胞大(dà)規模培養；蛋白(bái)純化(huà)；質控（£ 糖基化(huà)修飾）等。随著(zhe)人(rén)類後基因組學及代謝(xα​♠λiè)組學等的(de)進步，越來(lái)越多(duō)的(de)>‌抗體(tǐ)藥物(wù)新靶點逐漸被發現(xiàn)和(hé)研究，β©抗體(tǐ)市(shì)場(chǎng)還(hái)會(hu≈σ‍ì)繼續的(de)擴大(dà)。抗體(tǐ)将滿¶₹₹足人(rén)們對(duì)于多(duō)β₩種癌症、免疫系統、心血管系統、神經系統、類風(fēng)濕、眼科(kē)∑≈γ$、病毒、細菌等等領域的(de)用(yòng)藥需求。

目前國(guó)內(nèi)研發的(de)熱(rγ<è)門(mén)靶點主要(yào)包括腫瘤壞死因子(zǐ)&a<•¶lpha;（TNFα）、CD20、表皮生(shēng)長(cháng)因子✔σ♦¶(zǐ)受體(tǐ)（EGFR）、血管內(nèi)皮生(shēng)長(cháng)因子( ✘zǐ)（VEGF）、人(rén)表皮生(shēng)長(cháng)因子(β zǐ)2（HER2）、PD1和(hé)PDL1等，是(shì)國(guó)際上(shàng)使用(yòng)最廣泛，♦ ¥研究最深入的(de)一(yī)類靶點。國(guó)內(n$$♥'èi)的(de)抗體(tǐ)研究水(shuǐ)平與國(guó)際上(s∏↑φhàng)有(yǒu)一(yī)定差距，短(duǎn)期內(nèi)≤§很(hěn)難依靠自(zì)身(shēn)研發能(néng∑©)力開(kāi)發出新的(de)抗體(tǐ)藥物(wù)¥γφε，同時(shí)從(cóng)國(guó)內(nèi)企業(y<‍è)的(de)臨床申報(bào)情況來(lái)看(kα‍àn)，基本上(shàng)都(dōu)是(shì)生(shēng)物(wù)♦δ♥≠類似藥或新一(yī)代的(de)Bio-better。未來(lái)随著(zhe)單抗産業(yè)進一(yī)步快(kδβ→​uài)速發展（國(guó)家(jiā)在生(s ↓♦hēng)物(wù)制(zhì)藥領域出台了(le)大(dà)量政策，支持研≈©¶≠發投入和(hé)創新；海(hǎi)外(wài)人(rén)才持♣γ 續歸國(guó)），對(duì)單抗藥療效的(§±<de)進一(yī)步認識（國(guó)內(nèi)處方用(yòng)β§藥結構改善），人(rén)口老(lǎo)齡÷¶化(huà)的(de)加劇(jù)，疾病譜的(de)變化(hu஧‌✘)，以及支付能(néng)力和(hé)意願的(de)提β™高(gāo)（2017年(nián)新版醫(yī)保目錄首次納入2個(gè)單抗藥物(wù)，并且有(yǒu)6個(gè)單抗藥物(wù)經談判成功被納入醫(yī)保目" 錄），單抗類藥物(wù)将進一(yī)步提高(gāo)滲 ∏ 透率，更好(hǎo)的(de)滿足患者的(de)≈≈≈真實臨床需求，市(shì)場(chǎng)前景廣闊。未來(lái)看(kàn$€±¶)好(hǎo)1）已有(yǒu)品種上(shàng)市(sh¥•ì)并初步形成産業(yè)化(huà)和(hé)規模銷售的¥♠∞(de)企業(yè)；2）在重磅品種研發靠前，競争格局好(hǎo)的(de)生(s&& βhēng)物(wù)類似物(wù)企業(yè≥♣"₹)；3）在新靶點方向研發突出，創新能(néng)力優秀♣•的(de)企業(yè)。

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