生(shēng)物(wù)醫(yī)藥是"♣(shì)目前國(guó)內(nèi)外(wài)≥©發展最為(wèi)迅速的(de)研究領域之一(yī)，新的(×∞'de)技(jì)術(shù)新的(de)研究成果層出不(bùδ±)窮，而且呈現(xiàn)交叉化(huà)發展的≠™​∑(de)趨勢。為(wèi)了(le)幫助沒有(yǒu)生(shēng)物(wù✘★)醫(yī)藥背景的(de)投資人(rén)更好(hǎε↕∏o)的(de)理(lǐ)解相(xiàngλ&≈ )關産業(yè)，本系列小(xiǎo)文(wén)将從(c↔☆<óng)學科(kē)知(zhī)識到(dào)市(§↑λshì)場(chǎng)情況等進行(xíng)簡要(yào)叙×<述，旨在繪制(zhì)一(yī)張“生(shēng)物(w¥ε≠ù)醫(yī)藥全景圖”。此處₹•™±，将從(cóng)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥系列——抗體(tǐ)專題講起，本文(wén)是(shì)抗體(tǐ)專題的(de)©δ‍第一(yī)部分(fēn)，主要(yào)對(duδ>ì)抗體(tǐ)藥物(wù)基本情況進行(xíng)概述并介紹雜(zá) ‌交瘤和(hé)單抗相(xiàng)關內(nèi)容。

抗體(tǐ)藥物(wù)是(shì)現(x®σiàn)代生(shēng)物(wù)醫(yī)藥産業(y↓λè)的(de)主力軍，其優勢是(shì)特異性高(gāo&≤₩)，副作(zuò)用(yòng)小(xiǎo)，是(shì÷≥)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥産業(yè)增長(≈∏cháng)最快(kuài)的(de)細分(fēn)領域。2016年(nián)全球抗體(tǐ)藥物(wù♣ )銷售總額超1000億美(měi)元，占全球生(shēng)物(wù)藥物(wù)市(sh≥•ì)場(chǎng)的(de)50%，2006-2016年(nián)CAGR達16.91%，顯著高(gāo)于全球醫(yī)藥行(x≠γíng)業(yè)約5%的(de)增速。對(duì)于這(zhè)樣一(yī)個(gè)發展迅∑‍β♦速且巨大(dà)的(de)市(shì)場(chǎng)，我們有(yǒu×β"≥)必要(yào)先了(le)解清楚抗體(tǐ)到(dào)₩<底是(shì)指什(shén)麽？抗體(tǐ)是(shì)指機(j≠¥σī)體(tǐ)的(de)免疫系統在抗原刺激下(xià)，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分(fēn)化(huà)成的(d≈λe)漿細胞所産生(shēng)的(de)、可(kě)與∞"‌相(xiàng)應抗原發生(shēng)特異性結合的(de)÷←免疫球蛋白(bái)（immunoglobulin，Ig），而每一(yī)個(gè)B細胞隻能(néng)生(shēng)産一(yī)&ε≤種抗體(tǐ)，其分(fēn)子(zǐ)量約為(wèi>₩♦​)15萬~90萬Da。抗體(tǐ)主要(yào)分(fēn)布在機(₩±jī)體(tǐ)的(de)血清中，也(yě)分(fēn)布于組織液及外(wàε♦₹i)分(fēn)泌液中，是(shì)重要(yào)的(de)疾病Ω "♣防禦物(wù)質。

早在1個(gè)世紀以前，醫(yī)學家(jiā)們就(jiù)提出÷♦₽了(le)基于抗體(tǐ)的(de)疾病治療，即血清治療（serumtherapy）。這(zhè)些(xiē)來(lái)自(>™zì)于動物(wù)的(de)多(duō)★&±價抗血清是(shì)第一(yī)代抗體(tǐ)，& 雖然具有(yǒu)一(yī)定療效，但(dàn)由于 ε™δ異源性蛋白(bái)能(néng)引起較強的(de)人(rén)體(tǐ)免 ♠疫反應的(de)副作(zuò)用(yòng)限制(zφ÷™hì)了(le)其應用(yòng)。1975年(nián)，随著(zhe)利用(yòng)雜α♥δ←(zá)交瘤技(jì)術(shù)制(zhì)備單克隆抗體(tǐ)的$§✘φ(de)研究被提出，治療性抗體(tǐ)有(yǒu)了(le)重大(dà→♣&•)突破，這(zhè)便是(shì)第二代抗體(tǐ)。由于當時(shí)↕Ω所采用(yòng)的(de)單抗均為(wèi)鼠源性抗體(tǐ)，‍♣™β在人(rén)體(tǐ)內(nèi)反複應用(yòng)之後會(h&εuì)引起人(rén)抗鼠抗體(tǐ)（human anti-mouse antibody，HAMA）反應，從(cóng)而降低(dī)療效，甚至可(∏§kě)以引起過敏反應，這(zhè)使得(de)抗體(tǐ)藥σ←<¥物(wù)在臨床上(shàng)未取得(de)巨大(dà↕≈)成功。20世紀90年(nián)代前後，随著(zhe)分(fēn)子(zǐ)生(shēng)™♣↕物(wù)技(jì)術(shù)的(de)發展，抗體(tǐ)工(gōn&•®g)程技(jì)術(shù)的(de)進步，→★逐漸發展了(le)嵌合抗體(tǐ)、人(rén)源化(huà)抗體(tǐ)↓λ和(hé)全人(rén)源抗體(tǐ)等新一(yī)代抗體(t↑λ>"ǐ)，抗體(tǐ)産業(yè)開(kāi)始蓬勃發展，具有(yǒu)≤>>•廣闊的(de)市(shì)場(chǎng)前景。

根據抗體(tǐ)結構的(de)不(bù)同，抗體(tǐ)藥物(wù)∏♣→又(yòu)可(kě)以分(fēn)為(wèi)裸抗體(≥λ↕tǐ)、抗體(tǐ)片段、抗體(tǐ)偶聯物(wù)（ADC）、抗體(tǐ)融合蛋白(bái)4種類型。目前通(tōng)過對(duì)抗體(tǐ)結構的(de)改造，已發≥ ∏φ展出納米單抗（Nanobody）、雙特異性抗體(tǐ)（BsAb）等新型抗體(tǐ)。

目前臨床上(shàng)的(de)治療性抗體(tǐ) δ多(duō)為(wèi)單克隆抗體(tǐ)（由一(♣&βyī)種抗原決定簇刺激機(jī)體(tǐ)，由一(yī)>♣ 個(gè)B淋巴細胞（單克隆細胞）接受該抗原所産生(shēng&®"€)的(de)抗體(tǐ)）。單抗藥物(wù)憑借其高(gāo) ♦π×靶向性可(kě)直達病變細胞，具有(yǒu)減少(s<✘hǎo)正常細胞受損、減少(shǎo)副作(zuò)用(yòn‌€®εg)的(de)獨特優勢，廣泛應用(yòng)于診斷試劑、醫(∞βyī)學科(kē)研和(hé)臨床治療等場(chǎng)景。單抗可(kě)以通‌↔(tōng)過淋巴細胞雜(zá)交瘤技(jì)術(shù)大(✘≥λ✘dà)量生(shēng)産獲得(de)。B細胞是(shì)來(lái)源于骨髓的(≠₽∞‌de)多(duō)能(néng)幹細胞。在骨髓發育成熟的(de)↕₩₹B細胞通(tōng)過外(wài)周血遷出骨髓，進人(rén♠¥)脾髒和(hé)淋巴結，經抗原緻敏後，會(huì‌δ∞)增殖分(fēn)化(huà)為(wèi)可(kě)≥≤≥合成和(hé)分(fēn)泌抗體(tǐ)的(de)漿細胞∞π∞§，從(cóng)而發揮其體(tǐ)液免疫的(de)π‌Ω功能(néng)。雜(zá)交瘤細胞是(shì)指體(tǐ)細胞同 ↑其親本瘤細胞融合而成的(de)雜(zá)←↔交細胞。雜(zá)交瘤細胞一(yī)方面具有(yǒu)瘤細胞迅≠>速無限制(zhì)繁殖的(de)特性，另一(yī)方面又(y‌←òu)承襲了(le)免疫B細胞合成和(hé)分(fēn)泌抗體(tǐ)的(de)功能(néng♠★<)。經過連續兩次以上(shàng)的(de)單細胞培養（又(yòu)稱克隆♣✘φ 化(huà)）獲得(de)穩定的(de)單克隆雜(zá)交‌↓≈≤瘤細胞株後，即可(kě)用(yòng)體(tǐ)外™≤(wài)培養或動物(wù)接種等方法生(shēngΩ♣¥☆)産大(dà)量的(de)單抗。

    抗體(tǐ) ∞×具有(yǒu)重要(yào)而複雜(zá)的(de)↓☆生(shēng)理(lǐ)功能(néng)，是(shì)維持機(jī)$σ體(tǐ)內(nèi)環境穩定的(de)主δ±要(yào)分(fēn)子(zǐ)。抗體( ₩"tǐ)的(de)結構可(kě)分(fēn)為(wèi)可(kě)變區(q≈βū)（V）和(hé)恒定區(qū)（C）兩部分(fēn)，V區(qū)內(nèi)有(yǒu)一(yī)個(gè)高(gāo)變區(qū)♠₽，是(shì)特異性結合相(xiàng)應抗原的(de)片段（Fab）。圖表三中畫(huà)圈圈的(de)部 &∑分(fēn)是(shì)功能(néng)區(qū)，功能(néng)λ‌區(qū)是(shì)由Ig的(de)肽鏈折疊而成的(de)球狀結構。抗體(tǐ)能(néng)實現(xiΩ♥γàn)1）中和(hé)作(zuò)用(yòng)防止抗原的(de)有(yǒ>βu)害影(yǐng)響；2）活化(huà)補體(tǐ)，中和(hé)多(duō)種毒素；3）激活巨噬細胞對(duì)有(yǒu)害抗原的(de)吞食；4）啓動抗體(tǐ)依賴性細胞（NK及中性粒細胞）介導的(de)細胞毒性作(zu§δ'Ωò)用(yòng)，破壞有(yǒu)害細胞和(hé)物(wù)質；5）介導超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和(hé)抑制(zhì)IgG介導的(de)免疫應答(dá)等等功能(néng)↓©α 。

單抗藥物(wù)技(jì)術(shù)壁壘高(gāo)，準入門(mén)檻高(₩↓‌&gāo)，要(yào)保證藥物(wù)的(de)安全性、有γ☆(yǒu)效性，必須具備專業(yè)的(de)團隊、掌握關鍵≠‍₩生(shēng)産技(jì)術(shù)（如(rú)抗體(tǐ)人(réλ®γ♦n)源化(huà)以及大(dà)規模發酵技(jì)術(sh €$ù)）、建立起質量控制(zhì)系統，生(π•βshēng)産企業(yè)相(xiàng)對(duì)集中。從(cóng•¶)研發上(shàng)來(lái)說(s®λΩ≈huō)，技(jì)術(shù)壁壘主要(y§±​☆ào)在于：靶點确定、抗體(tǐ)分(fēn'♦$←)子(zǐ)結構設計(jì)（大(dà)規模拟計(jì)算≈™•(suàn)）；制(zhì)備、篩選雜(zá)交瘤細☆"÷∞胞；工(gōng)程細胞系構建（生(shēng¥$™₩)長(cháng)能(néng)力強、表達水&​ (shuǐ)平高(gāo)、遺傳穩定）；抗體(tǐ)人(rén)源化(hu×λ"₹à)（噬菌體(tǐ)展示技(jì)術(shù)，轉基因技(jì)術(shù)）γ ₽等。從(cóng)生(shēng)産上(shàn≥↓✔g)來(lái)說(shuō)，高(gāo)産出率（>5g/L）；細胞大(dà)規模培養；蛋白(bái)純化(huà)；質控（糖基化(×↓ ♣huà)修飾）等。随著(zhe)人(rén)類後基因組學及代謝(xi→&×♥è)組學等的(de)進步，越來(lái)越多(duō)的¥ (de)抗體(tǐ)藥物(wù)新靶點逐漸被發現(xiàn)和(hé)↔₹​←研究，抗體(tǐ)市(shì)場(chǎng)還(hái)會(huì)繼續的(γ£εde)擴大(dà)。抗體(tǐ)将滿足人(rén)們對(duλ÷≤≥ì)于多(duō)種癌症、免疫系統、心血管系統、神經系統、類風(fēn€πg)濕、眼科(kē)、病毒、細菌等等領域的(de≈©§)用(yòng)藥需求。

目前國(guó)內(nèi)研發的(de)熱(rè)門(mén)靶點主要(yàδεo)包括腫瘤壞死因子(zǐ)α（¥ε✘ TNFα）、CD20、表皮生(shēng)長(cháng)因子(zǐ)受體(tǐ)（EGFR）、血管內(nèi)皮生(shēng)長(cháng)因子(zǐ)（VEGF）、人(rén)表皮生(shēng)長(chá•σng)因子(zǐ)2（HER2）、PD1和(hé)PDL1等，是(shì)國(guó)際上(shàng)使‌™用(yòng)最廣泛，研究最深入的(de)一(yī)類靶點。國(guó)$♥←↓內(nèi)的(de)抗體(tǐ)研究水(shuǐ)平與國(gu<∏$ó)際上(shàng)有(yǒu)一(yī)定差距，短&£(duǎn)期內(nèi)很(hěn)難依靠自(zì)身(shēn)研發↕$能(néng)力開(kāi)發出新的(de)抗體(tǐ)藥物(wù)，同時♠₽ €(shí)從(cóng)國(guó)內(nèΩ★i)企業(yè)的(de)臨床申報(bào)情況<✔₩來(lái)看(kàn)，基本上(shàng)都(dō↕♣ ≤u)是(shì)生(shēng)物(wù)類似藥或新一(yīπ♣→')代的(de)Bio-better。未來(lái)随著(zhe)單抗産業(yè)進一(yī)步快(​∞Ωkuài)速發展（國(guó)家(jiā)在生(shēn★∑g)物(wù)制(zhì)藥領域出台了(l÷↓λe)大(dà)量政策，支持研發投入和(hé)創新；海(hǎ♠‌≠✔i)外(wài)人(rén)才持續歸國(guó)），對(duì)單™€×抗藥療效的(de)進一(yī)步認識（國(guó)內(nèi)處方用(¶™÷yòng)藥結構改善），人(rén)口老(lǎo)齡化(huà)δ☆的(de)加劇(jù)，疾病譜的(de)變化(h♠'uà)，以及支付能(néng)力和(hé)意願 ×₹的(de)提高(gāo)（2017年(nián)新版醫(yī)保目錄首次納入2個(gè)單抗藥物(wù)，并且有(yǒu)6個(gè)單抗藥物(wù)經談判成功被納$∏入醫(yī)保目錄），單抗類藥物(wù)将進一(yī)步提高 ≈♠(gāo)滲透率，更好(hǎo)的(de)滿"&足患者的(de)真實臨床需求，市(shì)場(chǎng)前景廣闊。未≠₩來(lái)看(kàn)好(hǎo)1）已有(yǒu)品種上(shàng)市(shì)并初步形成産業ΩΩ(yè)化(huà)和(hé)規模銷售的(d↓ e)企業(yè)；2）在重磅品種研發靠前，競争格局好(hǎo★←φ®)的(de)生(shēng)物(wù)類似物(wù)企業↔ (yè)；3）在新靶點方向研發突出，創新能(néng)力優秀的(de)企業(yè)♥©。

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