本篇是(shì)抗↕✔∏♥體(tǐ)系列專題的(de)完結篇，前面四篇就(jiù)ε&♠抗體(tǐ)市(shì)場(chǎng)、發展和(hé)技(j✘₩≥★ì)術(shù)等做(zuò)了(le)論述，本文(wén)就(>↕≠jiù)之前還(hái)沒提到(dào)三個(g" è)部分(fēn)做(zuò)一(yī)些(x‌¶ iē)補充，以圖較為(wèi)全面的(de)介紹 ♠完抗體(tǐ)，幫助投資人(rén)了(le)解些(x€←↔iē)基礎知(zhī)識以便更好(hǎo)地(dì)評估抗體(tǐ)藥物≤≤(wù)。

一(yī)、基于抗體(tǐ)的(de)融合蛋白(bái)♦®∏。作(zuò)為(wèi)第四代抗體(tǐ)的(de)抗體(t<ε¶ǐ)片段（通(tōng)過去(qù)除部分(fēn)或≥π£全部Fc恒定區(qū)來(lái)制(zhì)備）及其于具有(yǒu) ←δ↕不(bù)同效應功能(néng)的(de)蛋白(bái)♠♦<∑構建而成的(de)重組融合蛋白(bái) ≥♣β是(shì)目前市(shì)場(chǎng)上(π ‌shàng)比較主流的(de)一(yī)類。抗體(tǐ)片段相(xi↓ £àng)對(duì)較小(xiǎo)，能φ♥≤(néng)更快(kuài)速地(dì)從(cóπ★★εng)機(jī)體(tǐ)清除，并具有(yǒu)↕"®∑很(hěn)好(hǎo)的(de)組織或>≥→腫瘤穿透性。例如(rú)，完整抗體(tǐ)IgG，其半‌¶∞←衰期為(wèi)3-4周，而scFv的(de)血液清除率不(bù)>©×到(dào)10小(xiǎo)時(shí)£¶">，腎排洩時(shí)間(jiān)為(wèi)2-4小(xiǎo)時(±→shí)。同時(shí)，我們也(yě)應&↔™§該看(kàn)到(dào)，這(zhè)些(x∞"iē)抗體(tǐ)片段盡管保留了(le)與抗原₽ ♦↔結合的(de)能(néng)力，但(dàn)是(shì‍™₹✔)并不(bù)能(néng)誘導包括ADCC在內(nèi)的(de★&α♣)效應功能(néng)，而ADCC是(shì)治療性抗體(tφ♠®♦ǐ)發揮作(zuò)用(yòng)的(de)一(yī‍≈±÷)個(gè)重要(yào)的(de)抗腫瘤機(jī)制(z≠>​hì)。于是(shì)，通(tōng)過基因工(¶•gōng)程技(jì)術(shù)将抗體(tǐ)片段與'σ$ 具有(yǒu)不(bù)同效應功能(néng) δ的(de)蛋白(bái)分(fēn)子(zǐ ↓∑)，如(rú)細胞因子(zǐ)、毒素、酶等融合構β₽建各種抗體(tǐ)融合蛋白(bái)，這(zhè)樣就(jiù)兼顧了(l₹Ωe)抗體(tǐ)的(de)靶向作(zuò)用(yò→♦₹↑ng)與效應功能(néng)，使得(de)效果更佳。

以細胞因子(zǐ)為(wèi)例，細胞因子(zǐ)如(rú)IL-≥ε®‌2、IL-12和(hé)GM-CSF為(wèi)免疫調控劑，具有(yǒλδu)抗腫瘤效果并能(néng)夠提高(gāo>δ$)一(yī)些(xiē)腫瘤的(de)免γ☆疫原性。但(dàn)是(shì)為(wèi)了(le)達到(dào)腫瘤≤φ微(wēi)環境中能(néng)夠活化(huà)免&φ疫反應的(de)濃度，細胞因子(zǐ)需要(yào)大(dà)劑量全身(↕ shēn)給藥，這(zhè)常常會(huì)造成心血管和(hé)呼吸系統δ©₹的(de)嚴重毒副作(zuò)用(yòng)。局部注射給藥可(kě)減輕這(≥​÷zhè)些(xiē)副作(zuò)用(yòn↔β≤€g)，但(dàn)由于腫瘤大(dà)小(xiλ£​×ǎo)、定位以及細胞因子(zǐ)維持時(shí)間(jiān)短(duǎ™★ n)等限制(zhì)了(le)其應用(yòng)。更具現(xiàn)÷♣實意義的(de)是(shì)通(tōng)≈¥過用(yòng)識别腫瘤相(xiàng)關抗原的(de)抗體(tǐ)将細胞因↓♠子(zǐ)靶向輸送到(dào)腫瘤微(wēi ↔¥✔)環境，從(cóng)而使細胞因子(zǐ)局部濃度升髙而避免全∑∞身(shēn)毒性。抗體(tǐ)分(fēn)子(zǐ)的(de)結Ω $♦構域構造特點使構建包含細胞因子(zǐ)與抗體(tǐ)​♣÷↓或其片段的(de)基因工(gōng)程融合蛋白(bái)很(hěn)λ≈>容易。融合蛋白(bái)中細胞因子(zǐ)的(de)半衰期增加并且由于抗₹∏體(tǐ)對(duì)腫瘤具有(yǒu)&↔∑特異性，使得(de)免疫刺激細胞因子(zǐ≠→≥γ)定位在腫瘤微(wēi)環境，因此避免了(le)細胞因子(zǐ)大₽γ(dà)劑量全身(shēn)給藥而引起嚴重副λ≈&©作(zuò)用(yòng)。除了(le)÷÷>δ在腫瘤微(wēi)環境中濃縮細胞因子(zǐ)，抗體(tǐ)-細胞因子(zǐσε♦ )融合蛋白(bái)也(yě)可(kě)增強抗體(tǐ)的(de)直接抗腫瘤效‍φ∑果。基于抗體(tǐ)-細胞因子(zǐ)融合蛋白(bái)的(de)方∞£↓₽法有(yǒu)兩個(gè)重要(yào)目标：增強抗體(tǐ)的(d∏>>₩e)抗腫瘤活性；誘導能(néng)夠完全清除原↔₹位和(hé)/或轉移腫瘤的(de)再次體(tǐ)液和(héδ∞)/或細胞免疫應答(dá)。

二、基于抗體(tǐ)的(de)免疫毒素。免疫毒素是(shì)★↑由單抗和(hé)毒素以化(huà)學方法相(xiàng)偶聯或以基因工γ≠ ε(gōng)程技(jì)術(shù)融合構建的(de)一(‌>yī)類細胞毒藥物(wù)。免疫毒素的(de)抗體(tǐ)部分β₹​(fēn)可(kě)結合靶細胞表面的(de)特定受體(tǐ)并被內(÷βφnèi)化(huà)進人(rén)細胞，然後通(tōngδ$π)過毒素殺死靶細胞。毒素具有(yǒu)很(hěn)強的(d≤‌₹e)酶學活性且抑制(zhì)蛋白(bái)質合成↓γ✔這(zhè)一(yī)細胞生(shēng)長(cháng)分(fē≠₹n)裂的(de)關鍵環節，因此對(duì)細胞的(§✘♥de)殺傷作(zuò)用(yòng)遠(yuε↑≈σǎn)大(dà)于小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)的(de)常規∏'化(huà)療藥物(wù)。免疫毒素融合蛋白(&₽bái)的(de)表達不(bù)能(néng)在真核細胞中進行(x§♠♣☆íng)，目前主要(yào)在大(dà)腸杆菌中表達。從(cóng)具體π♦≤←(tǐ)的(de)制(zhì)備情況來(lái)看(kàn)，單價抗'×體(tǐ)片段與細菌毒素構成的(de)免疫毒素的(εεde)制(zhì)備以基因工(gōng)程法為α♦<÷(wèi)主，而以完整單抗分(fēn)子(zǐ)為(wèi)基礎的"∏(de)免疫毒素則以化(huà)學方法偶聯獲得(de)。免疫↓←π↓毒素主要(yào)用(yòng)于治療腫瘤、 ♣¶病毒感染以及免疫排斥反應性疾病，已在臨床中有(yε™ǒu)明(míng)顯的(de)療效，是(shì)目前研究領域之一(yī)α♥。

三、基于抗體(tǐ)與配體(tǐ)的(de)藥物(wù)。惡性腫瘤的(d£  πe)發生(shēng)是(shì)一(y☆≠ī)個(gè)多(duō)因素、多(duō)基因、Ω ÷λ多(duō)環節的(de)過程，多(duō)種信号途徑參與其中，且各條信号通( ±tōng)路(lù)之間(jiān)往往存在著(zh®π→e)“互相(xiàng)對(duì)話(huà)”現(♠✔™¥xiàn)象，協同作(zuò)用(yòng)共同導緻細胞的(de)癌變。當特異☆ε性配體(tǐ)與受體(tǐ)結合後，可(kě)引起受體(tǐ)發₽₹&生(shēng)同二聚化(huà)或異二聚化(huà)，激活其酪ααα≠氨酸激酶活性，進而激活下(xià)遊的(de)一(y$€♠&ī)系列信号通(tōng)路(lù)，最終促進細胞的(de)λ•π增殖、存活、侵襲遷移以及促進腫瘤血管的(de)生(shēng) >©成。很(hěn)多(duō)靶向性藥物(wù)的(™‍≈♠de)有(yǒu)效率不(bù)夠高(gāo)，而且使用₽∞γ (yòng)單一(yī)靶向藥也(yě)存在明(míng)顯的(de)不☆₩®(bù)良反應和(hé)耐藥性問(wèn)題φ↑≥。相(xiàng)對(duì)于單一(yī)靶÷→™向藥物(wù)來(lái)說(shuō)，雙靶點或多(duō)λλ¶♣靶點藥物(wù)具有(yǒu)療效更顯著、作(zuò)用(y★∑₽♦òng)更全面、副作(zuò)用(yòng)更小(xiǎ÷☆₩o)等特點。對(duì)于多(duō)因素、多(dγ₽uō)基因疾病如(rú)腫瘤，以及影(yǐng)響÷≈∑多(duō)個(gè)組織或細胞的(de)疾病如γ→λ(rú)糖尿病等，有(yǒu)時(shí)使用(yòng)單靶點藥物(wπΩ&↑ù)進行(xíng)治療很(hěn)難達到(dào)預期效果。随著(z ‌↕he)系統生(shēng)物(wù)學的↕™ £(de)出現(xiàn)和(hé)不(bù)斷λ'§完善，雙靶點和(hé)多(duō)靶點藥物(wù)已成為(wèi)藥物(w€₽€‍ù)研發領域一(yī)個(gè)熱(rè)門(mén)的(de"♣‍λ)方向。

抗體(tǐ)藥物(wù)自(zì)1986年←÷‍(nián)第一(yī)個(gè)鼠源單抗藥物(wù)上(shੱγ ng)市(shì)以來(lái)，經曆了(le)多(duō)代₹€φ$的(de)發展，目前已經成為(wèi)現(xα↔♥©iàn)代生(shēng)物(wù)醫(yī)藥的(de)主‌≠♦流，與之相(xiàng)關的(de)理(lǐ)論研究仍在不γγ(bù)斷創新，各種新型抗體(tǐ)藥物&→(wù)研發成果或設想正陸續出來(lái)，抗體(tǐ)藥物(wù)的€§₹"(de)創新将不(bù)斷滿足我們對(duì)疾病的(de©Ω∞★)治療和(hé)預後生(shēng)活質量提高(δφ×'gāo)需求的(de)期待。

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