繼4月(yuè)13日(rì)對(duì)抗體(tǐ)藥物(wù)基±✘≠§本技(jì)術(shù)進行(xíng)介紹後，接±₹♦♦下(xià)來(lái)談談抗體(tǐ)藥物(wù)應用(y​§​≈òng)技(jì)術(shù)。

首先要(yào)談到(dào)的(de)是(shì)目前的(d×>πe)研究熱(rè)點之一(yī)抗體(tǐ)藥物(wù)←‌偶聯物(wù)（ADC）。ADC是(shì)一(yī• ©)種将具有(yǒu)高(gāo)效細胞毒活性的(de)藥物(wù)通(tōn ☆±§g)過化(huà)學、生(shēng)物(wù)學等÷£方法偶聯到(dào)單抗上(shàng)，利用(yò÷∏<≠ng)抗體(tǐ)與抗原的(de)特異性親和(hé)作(zuò)用(yòn→☆g)，将連接的(de)藥物(wù)靶向輸送至腫瘤細胞部位，以增強抗體(tǐ‌✔→)治療活性、提高(gāo)細胞毒藥物(wù)殺傷腫瘤細胞≥♦↔的(de)靶向性，并降低(dī)其對(duì)正常組織毒副作(zuò)用(yòλ★ng)的(de)新型主動靶向藥物(wù)。

ADC的(de)基本設計(jì)原理(lǐ)是σ¥(shì)當抗體(tǐ)與腫瘤細胞表面抗原結合或被腫瘤細胞內(nèi)吞後♠'，化(huà)療藥物(wù)在腫瘤細胞周圍或腫瘤細胞內(nèi)部以♦±活性形式被釋放(fàng)并發揮殺傷腫瘤作(zuò)用(yòn₽¥∑‍g)。影(yǐng)響ADC治療效果的(de)↑¥‌有(yǒu)抗體(tǐ)的(de)選擇、可(kě)偶聯藥物(wù)的(de)選π$π₽擇、抗體(tǐ)-藥物(wù)偶聯策略的(d∞♦<±e)選擇、ADC在人(rén)體(tǐ)內(nèi)的(de)代謝​<(xiè)過程以及藥動學參數(shù)的(de)優化(huà)、 ¶≥ADC的(de)不(bù)良反應等技(jì)術(shù)因♣•素。用(yòng)于ADC的(de)制(zhì)↓≈β備主要(yào)有(yǒu)三個(gè)步↕★σ驟：抗體(tǐ)結構修飾、藥物(wù)結構修飾和(hé)抗體(tǐ♠§)與藥物(wù)偶聯。用(yòng)于偶聯的(de)linker可•×±(kě)以改善ADC在血液循環中的(de)穩定性、優化(huγ>‌à)藥動學特性、提高(gāo)遊離(lí)藥物(w"₽•ù)在腫瘤部位的(de)有(yǒu)效釋放(fàng)。目前主要(yà→Ω§o)有(yǒu)化(huà)學裂解linker、酶裂解link÷±σ★er和(hé)非裂解linker三種，不(bù)同linker技(ε≠∑♠jì)術(shù)可(kě)以明(míng)顯改變ADC的(de)藥∞∑效、特異性和(hé)安全性。可(kě)裂解的(de)l→₩inker（酶裂解比化(huà)學裂解控釋作(zuò)用(yòng)更好∑¥ (hǎo)）具有(yǒu)對(duì)腫瘤細胞♠≈殺傷的(de)旁觀者效應和(hé)細胞外(w" ài)釋放(fàng)作(zuò)用(yòng)。非裂解linker必須Ω™δ經過抗體(tǐ)細胞內(nèi)吞并被溶酶體(tǐ)降解，才能(✔↑♣néng)發揮生(shēng)物(wù)活性，這(zhè)能(‌ΩδΩnéng)減少(shǎo)ADC偶聯的(de)高(gāo)效細胞≥&×毒藥物(wù)對(duì)非靶向組織的(de)損傷。 ™目前沒有(yǒu)linker設計(jì)的(✘γ de)通(tōng)則，選擇最佳偶聯方式還(hái)需要(yào)≤β針對(duì)不(bù)同抗體(tǐ)和(hé)藥物(wù)進行(xíng)↕±←₹linker的(de)優化(huà)設計(¶∞&jì)。

除ADC偶聯技(jì)術(shù)外(wài)，ADC分(fēn)離(lí)‍'、純化(huà)工(gōng)藝同樣是(shì)重要(yào)的(de)技γ>ε÷(jì)術(shù)環節，這(zhè)對(duì)改善ADC&∑♥産品的(de)生(shēng)産成本、質量控制(zhì)等方面非₩$常重要(yào)。分(fēn)離(lí)、純化(huà∏♠)的(de)常規方法有(yǒu)凝膠色譜 σ、親和(hé)色譜、離(lí)子(zǐ)交換☆•≠ 色譜和(hé)高(gāo)效液相(xiàng)色譜（HPLC$→）等。HPLC作(zuò)為(wèi)ADC分(fēn)離(lí♣÷≠)、純化(huà)常用(yòng)的(de)方法，與其他(tā)分(fēn)離¶'₽(lí)、純化(huà)手段聯合使用(y×₹δòng)，可(kě)明(míng)顯提高(gāo₽£₹)純品ADC制(zhì)備的(de)效率和(hé↕✘←™)質量。

ADC從(cóng)血液循環再到(dào)腫瘤部≤€↓位的(de)過程中，要(yào)注意血液"¥✘循環對(duì)ADC的(de)影(yǐng)響、ADC與抗原的(d≤✔©e)結合（偶聯有(yǒu)細胞毒藥物(wù)的(de)抗體(tǐ)，其γ≠≥₽親和(hé)力也(yě)會(huì)發生(shē©✔♠ng)變化(huà)）、腫瘤細胞對(duì)ADC內(↔"✔£nèi)吞（腫瘤細胞表面表達相(xiàng)®↕關抗原數(shù)量有(yǒu)限，且腫瘤細胞對(duì)抗原-抗體(tǐ)δ₽✘α複合物(wù)的(de)內(nèi)吞效率比較低(dī)，細胞毒藥物(wù↕γ✔£)要(yào)達到(dào)有(yǒu)效治療濃度不(bù)易）、偶聯的®Ω↑‌(de)細胞毒藥物(wù)要(yào)以活性形式有(yǒu)效釋放(fànλ₽÷βg)、藥物(wù)對(duì)腫瘤細胞的(de)殺傷強度（通(tō₹‌<£ng)常ADC藥物(wù)的(de)細胞毒活性比傳統的(deδ₩✔)抗腫瘤藥物(wù)高(gāo)100~1"↓α¥000倍）等因素，因為(wèi)這(zhè)會(huì)影(yǐng)響™'&ADC的(de)最終藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)。

目前ADC研發、生(shēng)産的(de)關鍵問(wèn)題除了(l&βπ‍e)使用(yòng)高(gāo)活性細胞毒藥物(w≠ >δù)、穩定的(de)交聯技(jì)術(shù←β)、優化(huà)細胞毒藥物(wù)連接數(shù)≈←量、選擇合适的(de)腫瘤細胞抗原外(wài)，還(há>✔i)應注意規模化(huà)生(shēng)産ADC的(de)質¶÷♣量控制(zhì)。因為(wèi)從(có↑↓φng)規模化(huà)生(shēng)産的(de)角度來(lái<↓β)看(kàn)，ADC的(de)分(fēn≤₩φ)子(zǐ)結構遠(yuǎn)比抗體(tǐ)或細胞毒藥物(wù)複雜(zá)≤₹。

ADC療效的(de)顯著提升是(shì)通(tō∑₩≤δng)過犧牲藥品的(de)均一(yī)性與穩定性實現(xiàn)的(de)，§¶現(xiàn)在比較成熟的(de)兩種偶聯技♠÷✘₩(jì)術(shù)分(fēn)别側重均一(β​yī)性與穩定性。從(cóng)ADC發展趨勢看(kàn)，一(yī≈₩§)方面使用(yòng)定向偶聯技(jì)術(shù)可(kě)以使每個(gè ♠​)抗體(tǐ)上(shàng)攜帶相(xiàβΩ☆±ng)同數(shù)目的(de)藥物(wù€✔)分(fēn)子(zǐ)數(shù)，得(de)到(dà≈∞♦↓o)均一(yī)的(de)ADC藥物(wù)，使得(de)臨床♣≥  中能(néng)夠更加穩定有(yǒu)效。另一(yī)方面抗體(t₩±₽ǐ)藥物(wù)發展從(cóng)單價藥物(w←™ù)向多(duō)價藥物(wù)進行(xíng)開(kāi)發，期望✔<能(néng)在一(yī)個(gè)抗體(tǐ)上('∞shàng)偶聯幾種相(xiàng)互協同的(de)小(xφ♥iǎo)分(fēn)子(zǐ)來(lái)提高(gāo)藥物(wù)的(σ¶♠₽de)藥效。

其次，單抗除了(le)本身(shēn)在治療疾病方面 ₩"★具有(yǒu)重要(yào)意義，還(hái×≠)可(kě)以标記上(shàng)放(f&βγ↕àng)射性核素應用(yòng)于放(fàng)射免疫顯像和(hé)≥↔∑放(fàng)射免疫治療。放(fàng)射性核素是(shì≈ £)指具有(yǒu)放(fàng)射性和(hé)特定↑∏‍÷質量數(shù)、質子(zǐ)數(shù)和(hé)核能(néng)态‍₽≈λ的(de)一(yī)類原子(zǐ)核素。醫(yī)用(yòng)放(fà φng)射性核素來(lái)源于回旋加速器(qì)、反應堆和(hé±±)核燃料等。放(fàng)射免疫治療通(tōng)過使用(yòng)單抗®¶輸送局部輻射的(de)靶向核素來(lái)實₽δ☆現(xiàn)治療。放(fàng)射免疫核素的(de)選擇受腫瘤位置、大β ↕(dà)小(xiǎo)、形态、生(shēng)理(lǐ)和(hé)→✔放(fàng)射敏感性等因素的(de)影(yǐ§ ±ng)響。影(yǐng)響腫瘤響應的(de)重要(y★πào)變量包括輸送到(dào)腫瘤的(de)累積放(fàβ✔‍ng)射輻射劑量、劑量率、穿透力和(hé)≥&β÷放(fàng)射敏感性等。應用(yòng)于人(rén)體"&Ω÷(tǐ)的(de)标記單抗必須具有(yǒu←§×★)髙比活度和(hé)完整的(de)生(shēng✔Ω‌←)物(wù)活性。隻有(yǒu)生(shēng)物(wù)活性保持完好(♣ β♥hǎo)的(de)抗體(tǐ)，其藥動學特性和(h♣"é)生(shēng)物(wù)靶向性才夠理(lǐ)想。标記單抗體§↔∏(tǐ)放(fàng)射性化(huà)學純度×≤§要(yào)盡量高(gāo)，否則未結合靶點的(de)‍±$↔放(fàng)射活性将對(duì)患者造成不(bù)必要(yào)的(de)照≈®₩(zhào)射，同時(shí)降低(dī)了(l☆•♠e)顯像質量。對(duì)于散發和(hé)轉移的(de)腫瘤>'，放(fàng)射免疫治療是(shì)有(yǒu)效的(de)武器(≈♦™qì)。此外(wài)，微(wēi)生(shēε€'£ng)物(wù)感染的(de)細胞與宿主組織表達完全不(§ φbù)同的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)原✘"♦和(hé)組織抗原，放(fàng)射免疫治療也(yě)可(kě)以非Ω↓±☆常特異性的(de)應用(yòng)于感染疾病。

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